imunoterapia de células dendríticas

A Falsa Salvação das Vacinas de Células Dendríticas

admin Cancro, Charlatanice, Geral, Vacinas Leave a Comment

Nota: este é um artigo há muito pedido por um dos patrocinadores do blog. Agradeço o apoio e aqui fica, conforme prometido 🙂

Como refere o David Gorski, numa tradução adaptada:

“As pessoas costumam dizer perante uma doença terminal: “as coisas não podem ficar pior, certo?” Errado. As coisas podem ficar muito pior. Se for induzido a perseguir falsas esperanças. Se for levado a evitar um tratamento paliativo eficaz e sofrer mais do que necessário – ou mesmo morrer prematuramente do tratamento. Se gastar todas as suas economias, não deixar nada à sua família e passar o resto da sua vida a tentar angariar mais dinheiro para pagar tratamentos inúteis. Se a sua família se juntar a si e drenar todas as suas economias para pagar estes “tratamentos”, passando o resto da vida a pagar dívidas contraídas. As coisas podem sempre piorar e as clínicas “especializadas no tratamentos para o cancro” praticamente garantem que vão ficar.”

As células da esperança

Em 2013 a TVI publicou em Portugal um documentário intitulado “As células da esperança“. Este documentário dava-nos conhecimento da existência de clínicas na Alemanha que, supostamente, faziam um trabalho pioneiro no tratamento do cancro. Como habitual nestes documentários, apela-se à emoção e não à razão. Os jornalistas foram à Alemanha, falaram com uns senhores de bata branca com ar muito profissional, apresentaram umas máquinas modernaças, falaram de coisas como “células dendríticas”, “vacinas contra o cancro”, “imunoterapia” e, para embrulhar este presente, os habituais testemunhos a demonstrar que os tratamentos oferecidos não só eram revolucionários como eficazes. Incluindo para doenças oncológicas consideradas incuráveis pela medicina convencional.

Até eu – na altura a tirar a primeira especialidade – achei aquilo incrível e extremamente promissor. Fui ler sobre imunoterapia oncológica, células dendríticas, reprogramação vírica e os vários estudos que se faziam na área.  Parecia ser o início do fim desta jornada da humanidade na luta contra o cancro. Os cientistas estavam a conseguir reprogramar o sistema imune do corpo humano para combater o próprio cancro! Fazia todo o sentido! Sabemos que as células cancerígenas têm várias mutações que as tornam diferentes das restantes células do nosso corpo. Se conseguíssemos ensinar o nosso sistema imune a detetar e a eliminar as células que apresentam essas diferenças possivelmente conseguiríamos eliminar o cancro sem necessidade de recorrer à quimioterapia, radioterapia e, eventualmente, à cirurgia.

Estava bastante entusiasmado com estas novas armas terapêuticas. Mas, infelizmente, nada na medicina é assim tão simples, muito menos quando falamos de cancro. Passaram cinco anos e, como vamos ver mais abaixo, apesar de existirem algumas luzes, ainda não se vê o fundo do túnel. O que ficou demonstrado com estes novos tratamentos é que o conjunto de doenças a que chamamos cancro são extremamente versáteis e “inteligentes”.

No entanto, apesar da histeria à volta deste assunto ter desaparecido, essas clínicas continuam a existir. Continuam a aceitar doentes…continuam a existir pedidos de donativos nas redes sociais para patrocinar a ida de doentes oncológicos à Alemanha. E, supostamente, estas clínicas continuam a apresentar resultados espectaculares. Tão espetaculares que cobram valores astronómicos pelos seus tratamentos inovadores. E quando digo astronómicos, é mesmo astronómicos.

As clínicas na Alemanha – “O último reduto

A jornalista Lindsay Gellman escreveu um longo artigo intitulado The Last Resort (que podemos traduzir como “O úlimo reduto”), após ter investigado de forma séria como funcionam estas clínicas alemãs. E o resultado não é nada favorável. De uma forma genérica, são autênticas máquinas de fazer dinheiro à custa do desespero dos doentes oncológicos, que funcionam na opacidade, promovendo os seus tratamentos como capazes de “curar o cancro” não havendo qualquer prova que isso seja verdade. Pelo contrário.

A jornalista começa por explicar o que é a “imunoterapia” oncológica: um termo genérico para designar os tratamentos que ativam o sistema imunológico do corpo do doente para reconhecer e destruir as células cancerígenas. Surgiu como uma via viável para o desenvolvimento de medicamentos contra o cancro e tanto os investigadores como os doentes estão otimistas quanto a estas opções de tratamento.

Inibidores do checkpoint imunológico

Particularmente promissora é uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores do checkpoint imunológico. Esses fármacos visam impedir que as células cancerígenas desativem as células T, uma das principais defesas do sistema imunológico. Estes fármacos tiveram um bom desempenho em ensaios clínicos recentes contra certos tipos de cancro, principalmente o melanoma.

Aliás, o primeiro medicamento a ser aprovado foi o bloqueador da CTLA-4, o Ipilimumab, para o tratamento de melanoma. O fármaco apresentava bons resultados (artigo e artigo), mas rapidamente se percebeu que a combinação com outros inibidores de checkpoint imunológico, como o inibidor PD-1 (Nivolumab), era possível obter resultados ainda melhores no melanoma avançado. Tanto o Ipilimumab como o Nivolumab são neste momento estudados e aplicados noutros tipos de tumores para lá do melanoma. São de facto terapias altamente promissoras e já disponíveis em Portugal (autorização Infarmed Nivolumab e Ipilimumab, assim como o Prembrolizumab, um inibidor PD-L1). Não é necessário ir à Alemanha para fazer estes tratamentos, quando eles são adequados ao caso específico. Ou seja, perante provas de eficácia os tratamentos são aprovados. Se não estão aprovados, é porque não há provas de eficácia. Simples.

Vacinas baseadas em peptídeos sintéticos

Outro modelo envolve o uso de diferentes tipos de vacinas para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e combater as células cancerígenas. Existem vacinas baseadas em peptídeos sintéticos, feitas a partir de fragmentos específicos de proteínas, desenhadas para um certo tipo de cancro mas não para doentes de forma individualizada. No fundo, orientam o sistema imunológico a destruir células cancerígenas que exibem um marcador específico.

Vacinas individualizadas

Também existem vacinas individualizadas, feitas a partir das próprias células do doente. E talvez seja esta última vertente que mais interessa às pessoas que vão à Alemanha. Estas vacinas são adaptadas às mutações encontradas naquele tumor específico que o doente sofre, alertando o sistema imune que aquelas células devem ser destruídas. Embora algumas vacinas baseada em peptídeos sintéticos e vacinas individualizadas tenham mostrado potencial em ensaios experimentais de pequena escala, em grande parte não foram aprovadas para uso clínico nos Estados Unidos ou na Europa (e mais abaixo vamos perceber porquê).

Mas essa falta de aprovação não impede que essas “soluções de tratamento” estejam amplamente disponíveis em determinados centros de tratamento privados em alguns países, em particular na Alemanha. E porquê na Alemanha? Como a Lindsay Gellman nos explica, a lei alemã é algo estranha relativamente a isto. Sob a lei alemã, clínicas que oferecem este tipo de tratamentos sem comprovação científica, que funcionam independentemente dos sistemas de seguro de saúde da Alemanha, que empregam profissionais de saúde licenciados e exigem que os pacientes assinem uma renúncia ou termo de responsabilidade, podem fazer o que bem entenderem na área da saúde. Esta anomalia legal transformou a Alemanha num terreno fértil para que vendedores de banha da cobra sem escrúpulos possam disponibilizar tratamentos contra o cancro sem qualquer tipo de comprovação científica.

Apesar da Alemanha ser visto por muitos como um país de pessoas trabalhadoras, organizadas, altamente produtivas, sendo considerado o “motor económico Europeu”, na realidade é um país extremamente propenso à treta na área da saúde. A tolerância pelos tratamentos não convencionais já vem do século XVIII, com a homeopatia, prática completamente inútil mas que continua a gozar de grande popularidade nesse país. Aliás, as seguradoras alemãs normalmente reembolsam os pacientes por tratamentos homeopáticos, e a lei alemã estende proteções legais abrangentes a praticantes não médicos certificados, ou heilpraktikers, formados em terapias alternativas e permitindo-lhes tratar doentes com doenças não infecciosas, como o cancro (situação semelhante à que se passa em Portugal). A designação tem suas raízes em um estatuto de 1935 implementado pelo governo nazi na tentativa de regular um grupo crescente de curandeiros naturais.

É nestes meios que “fármacos experimentais” têm ganho espaço, onde habitualmente se juntam práticas há muito tempo desacreditadas no tratamento do cancro, como ozonoterapia, hipertermia, infusão de vitaminas em altas doses (conceito retirado da medicina ortomolecular) e dietas específicas. A isto ainda lhe juntam “desintoxicações” e “estimulação do sistema imune”, aqueles conceitos abstractos sem validade objetiva.

A informação que não chega aos doentes oncológicos que optam por essas terapias

Habitualmente, quando se consultam os sites dessas clínicas, não faltam testemunhos emocionais a demonstrar que os tratamentos oferecidos funcionam. O que as pessoas não sabem é que a maioria dessas pessoas não durou muito mais tempo depois de dar o seu testemunho. Por exemplo, o caso de Pauline Gahan, tratada na Hallwang Clinic. Vendeu a casa para fazer o tratamento. Foram realizados vários artigos noticiosos fazendo publicidade ao milagre das clínicas alemãs, com títulos bombásticos como “O Sistema de Saúde Britânico disse que eu ia morrer de cancro…mas agora quase que venci a doença, graças aos tratamentos na Alemanha“. Mas na verdade, a senhora morreu pouco tempo depois do tratamento. Mais engraçado é que o seu testemunho “vitorioso” continua no site da clínica que a tratou. Maggie Thomas, uma doente com cancro do estômago, gastou mais de 300.000 libras e de pouco lhe valeu. O marido continua a pagar as dívidas que contraiu para poder fazer o tratamento. Refere que foi constantemente incitado a continuar os tratamentos, apesar dos terapeutas da clínica já saberem que o tumor era incurável. O caso de Miki Martinovic, que contou à Lindsay Gellman ter gasto 1.5 milhões a tentar tratar o glioblastoma da esposa nestas clínicas. Infelizmente, sem qualquer tipo de sucesso. Miki relata uma completa opacidade da clínica em oferecer informações específicas sobre os tratamentos. O caso de Kate Colgan,  que angariou 150.000 libras para fazer tratamento para o cancro do estômago nessas clínicas. Foram-lhe dados 12 meses de vida. Acabou por faleceu 13 meses depois.

Mas neste mundo desregulado de “tratamentos experimentais”, não é apenas o dinheiro gasto que choca, mas o riscos que se corre. No Biological Cancer Center, uma clínica privada gerida por um terapeuta alternativo em Düsseldorf, três pessoas morreram após terem sido injetadas com um tratamento experimental, o 3-Bromopiruvato (3-BP). O caso do 3-BP é paradigmático sobre a confusão que se pode gerar quando se coloca a carroça à frente dos bois. Baseado apenas em estudos laboratorais em ratos e relatos anedóticos, sem qualquer estudo clínico respeitável  já era considerada uma das mais promissoras moléculas para tratar cancro. Ainda por cima tem tudo para ser vendida pelos charlatões da praça, dado que atua através do efeito de Warburg (aquele famoso efeito que os proponentes da dieta alcalina tanto falam). No entanto, essas promessas deixaram muito a desejar.

E em Portugal?

Infelizmente também não faltam casos portugueses (1, 2,3, 4 5, 6)  que tiveram desfecho semelhante. Aliás, tive o cuidado de perguntar em vários grupos sociais de cépticos e profissionais de saúde se conheciam alguém que tivesse sido “curado” com os tratamentos na Alemanha. Não encontrei nenhum caso. O mais falado é o caso da Safira. Mas basta uma leitura crítica do que se passou para perceber que a terapia no estrangeiro dificilmente terá tido qualquer impacto no desfecho da situação. Safira, filha de pais alternativos “adeptos de uma vida saudável e o mais livre de químicos possível“, que “nunca tinha tomado medicamentos que não fossem homeopáticos“, era “vegetariana desde nascença” e “nem sequer fora vacinada” foi diagnosticada com um tumor de Wilms. Relação conflituosa com a equipa médica “desde o primeiro contacto” acederam a muito custo fazer quimioterapia neoajuvante à menina, tendo sido posteriormente sujeita à remoção do tumor por via cirúrgica. Este é o tratamento curativo.

No entanto, por forma a evitar o reaparecimento do tumor, dada a histologia do mesmo, foi aconselhada a realização de quimioterapia adjuvante, que os pais recusaram. E como refere o artigo: “Os estudos existentes [dos anos 50] dizem-nos que, sem quimioterapia, ela tem 50% de hipóteses de recair.” – infelizmente não encontro estudos recentes que nos dêem mais informação.

Após recusa de quimioterapia adjuvante, os pais foram para Inglaterra e posteriormente para a Alemanha, fazer tratamentos de “medicina integrativa“, que incluía acupuntura, homeopatia e vacinas de células dendríticas. Safira está bem, sem sinais de recorrência da doença.

Agora, dado que a Safira fez a quimioterapia neoadjuvante e a cirurgia, como é que sabemos que as células dendríticas tiveram algum impacto no prognóstico? Não sabemos. Engraçado que o caso de Laura Boomsma, que foi o caso que motivou os pais de Safira a recusar a quimioterapia adjuvante, passou exatamente pelo mesmo processo (fez quimioterapia neoadjuvante e cirurgia, tendo recusado posteriormente a quimioterapia adjuvante e optado pelas células dendríticas e altas doses de vitamina C). Ou seja, ficamos na mesma sem saber se foi a terapia com células dendríticas que impediram a remissão ou se foi o acaso (a terapia com altas doses de vitamina C é treta).

Em 2018 foi falado sobre esse assunto num Fórum Pediátrico. Armando Pinto, na altura diretor do serviço de pediatria do Instituto Português de Oncologia, refere que estas terapias continuam a ser experimentais apesar de já ser um negócio altamente rentável. E mesmo este negócio parece estar em decadência.

Utilização de produtos “ilegais”

A Lindsay Gellman explica-nos no artigo contorcionismos legais a que recorrem estes vendedores de falsas esperanças. Na Europa, os medicamentos e as vacinas destinados a humanos – mesmo em clínicas privadas – devem obedecer aos padrões de produção estabelecidos pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e atender aos critérios de controlo de qualidade descritos no código internacional de Boas Práticas de Produção (BPP). Esse código rege aspectos de produção que vão desde segurança até ao marketing, embalagem e rotulagem. A conformidade pode ser incómoda, burocrática e, com frequência, eleva os preços de produção.

Para contornar esses obstáculos, alguns médicos que oferecem as tais vacinas de imunoterapia baseadas em peptídeos têm um acordo implícito com os laboratórios para contornar estas regulações destinadas a proteger os doentes. Um médico pode fazer um pedido a um laboratório, de determinada sequência peptídica, designando-a como sendo “apenas para uso em laboratório” – e não para uso em doentes oncológico. Como supostamente esse produto não será administrado a doentes não exige conformidade com o BPP, o laboratório ultrapassa esta burocracia, podendo satisfazer o pedido de forma rápida e barata. O problema é que este produto não é de tão boa qualidade. Além disso, permite os laboratórios negar que sabem (porque sabem), que esse tipo de peptídeos são administrados a doentes. Isto é uma ilegalidade, é crime…mas acontece e ninguém põe cobro a isto.

O equilíbrio entre garantir a segurança dos doentes e o acesso a fármacos experimentais

Também no artigo The Last Resort, a Patricia Zettler, professora associada da Faculdade de Direito da Georgia State University e ex-advogada da FDA, explicou que quando se trata de pacientes graves ou terminais, o equilíbrio entre segurança e eficácia torna-se mais complicado de se atingir. Nesses casos, segundo Zettler, os órgãos reguladores muitas vezes estão dispostos a autorizar a utilização de fármacos que possam ser menos seguros, ou que não se mostrado eficazes, com base no uso compassivo. Esses pedidos passam por canais formais e as empresas farmacêuticas não devem cobrar mais do que o custo do medicamento. Quando tratamentos não comprovados são vendidos a preços exorbitantes, os argumentos baseados na ética em favor de tais arranjos desaparecem.

Por exemplo, um laboratório pode produzir 30 miligramas de um determinado peptídeo (o suficiente para produzir cerca de 100 doses de vacina), por cerca de 570 dólares. Ou seja, 5,70 dólares por dose. A vacina para o cancro da mama GP-2 custa cerca de 20 dólares por dose. Numa das clínicas alemãs, a administração de cada dose custava 10.800 dólares. Se isto não é um extorsão, não sei o que é.

A opacidade não costuma trazer boas notícias

Estas clínicas na Alemanha operam na mesma base que todas as clínicas de terapias alternativas. Muito apelo à emoção, testemunhos, garantias de resultados espetaculares mas depois, quando vamos perceber se isso é verdade, encontramos pouca informação sobre as suas taxas de sucesso e pouca disponibilidade de ceder tal informação. Isso não costuma trazer boas notícias. Imagine, se o caro leitor tivesse descoberto uma cura para um cancro. Ou mesmo se tivesse resultados espetaculares com os tratamentos inovadores que utiliza na sua clínica. Teria todo o interesse em dar a conhecer publicamente esses resultados, certo? Publicá-los em revistas científicas. Ficar conhecido graças a isso e como bónus fazer ainda mais publicidade e trazer ainda mais doentes à sua clínica. Mas isso não acontece com os promotores destes tratamentos.

A ciência existente sobre as vacinas baseadas em células dendríticas

Atualmente, mais de 200 estudos clínicos foram ou estão a realizados em doentes com cancro. A maioria são pequenos estudos exploratórios com células dendríticas com o objetivo de otimizar as vacinas e medir as respostas imunes. Ou seja, ainda numa fase bastante inicial e a maioria dos resultados têm sido desapontantes.

Em 2004, Rosenberg et al. publicou um artigo sobre o estado da investigação da imunoterapia específica para o tratamento de cancro. Analisaram 9 anos de dados (1995–2004), essencialmente todos os ensaios iniciais, ou a “primeira geração”. Ao todo, avaliaram 1.306 doentes com tumores sólidos usando o Critério de Avaliação de Resposta modificado em Tumores Sólidos (RECIST) no qual a resposta clínica é definida como uma redução de pelo menos 50% no tamanho da lesão, 25% das lesões sem crescimento e sem aparecimento de novas lesões. Com uma taxa de regressão de tumor induzida por terapia geral de apenas 3,3% em doentes vacinados utilizando diferentes métodos de indução da resposta imune, os resultados foram sombrios para abordagens das vacinas em geral. Desses métodos de imunização, as células dendríticas pulsadas com peptídeos parecia ser a estratégia mais efetiva, com 7,1% dos pacientes tratados exibindo regressão tumoral. Enquanto esta frequência de resposta foi maior que as frequências encontradas para outras estratégias de vacinação, a resposta clínica continuou a ser baixa.

Repare…isto não significa que estes doentes, que responderam, tenha ficado curados. Significa apenas que o tumor respondeu ao tratamento e poderá ter havido ganhos de tempo de sobrevida na ordem de meses. Obviamente que também temos que considerar que a maioria dos doentes tratados nestes estudos eram doentes metastáticos em estágio avançado que foram tratados previamente com quimioterapia e radioterapia. Não só os tumores em estágio avançado têm funções imuno-inibitórias bem estabelecidas, mas a quimioterapia tradicional também tende a diminuir a resposta do sistema imunitário dos doentes. Estes fatores (entre outros), podem ser a causa da má resposta a estes tratamentos neste grupo de doentes. Não só isso como os cancros são diferentes entre si no que diz respeito à resposta “imunogénica” que tendem a provocar. Ou seja, alguns cancros podem ter má resposta a esta terapia, mas outros tipos de cancro (melanoma e neoplasias renais), poderão ter boa resposta. Outro problema é que apenas foram detetados os antigénios tumorais específicos relativamente a alguns cancros. Para outros isso ainda não foi possível, o que dificulta a criação de uma “vacina” eficaz para determinados cancros.

Uma nova geração de ensaios clínicos foi realizada de 2004 a 2012, testando novas hipóteses e tentando corrigir os erros dos ensaios de primeira geração.  O tamanho da maioria dos ensaios era bastante pequeno e, não havia múltiplos braços experimentais para comparar grupos experimentais e aprender as respostas para questões importantes com qualquer confiança estatística Mesmo quando os testes eram “negativos”, mostrando efeitos clínicos positivos mínimos, ainda existiam muitas variáveis ​​para explicar os fracos resultados.

Em 2014 foi publicou um artigo no The Lancet que avaliou a eficácia das células dendríticas na prática clínica. As respostas clínicas objetivas permaneciam baixas, com taxas de resposta tumoral objetivas raramente superiores a 15% (usando o RECIST). Neste estudo, a avaliação de mais de 100 ensaios clínicos de fase I a III, mostrou taxas de resposta objetivas de 7,1% no cancro de próstata, 8,5% no melanoma, 11,5% no carcinoma de células renais e 15,6% no glioma. Ou seja, os resultados continuavam muito aquém das expectativas. Mais uma vez lembro que resposta ao tratamento não significa cura.

Até à data poucos ensaios clínicos Fase III foram realizados. No entanto, o primeiro estudo do género foi um golpe no campo das células dendríticas. O resultado do estudo randomizado de Fase III comparando a quimioterapia dacarbazina para o melanoma (que tem um registo de eficácia muito baixa) com uma vacina de células dendríticas pulsada com peptídeos. O ensaio foi interrompido precocemente devido à falta de diferenças entre os braços do estudo, que tiveram taxas de resposta clínica global semelhantes, inferiores a 6%. Mais uma vez, discutiu-se o papel das múltiplas variáveis que podem influenciar os maus resultados, desde a qualidade da vacina, à falta de antigénio específico ou de antigénios auxiliares para ajudar a promover a ativação das células CD4+.

Em 2010, uma vacina baseada em células dendríticas usada em homens com cancro da próstata metastizado foi trazida ao mercado por uma empresa privada (Sipuleucel-T; Dendreon). O Sipuleucel-T foi aprovado com base nos resultados de três ensaios de fase III controlados por placebo. Não houve diferença significativa no tempo de falha bioquímica ou melhoria na sobrevida livre de progressão em comparação com o tratamento convencional; no entanto, a sobrevida global mediana foi prolongada em aproximadamente 4 meses em comparação com o grupo placebo (artigo e artigo).

Foi recentemente publicado mais um resultado de um estudo de fase III, no tratamento do glioma. No entanto, dado o desenho de estudo, cerca de 90% dos doentes receberam a vacina de células dendríticas, pelo que não é possível esclarecer qual o papel da mesma no prolongamento da sobrevida, apesar dos resultados favoráveis na globalidade.

Existem dezenas de estudos de fase III em andamento. O crescimento desta área experimental tem sido exponencial. No entanto, ainda estamos na fase de perceber qual a melhor forma de otimizar o tratamento por forma a aumentar a eficácia do seu sucesso. Não estamos na fase de comercializar uma terapia “coxa” com resultados assim-assim.

Conclusão

Foi criado um negócio imenso à volta de uma terapia promissora que continua a ser apenas isso….uma terapia promissora. As imensas variáveis que é necessário ter em conta na produção de uma vacina de células dendríticas ainda estão longe de serem compreendidas e devidamente controladas. É uma terapia com futuro? Certamente que sim…no entanto, dificilmente será o “ponto final” no combate contra o cancro. Alguns estudos apontam que será um tratamento interessante e complementar à quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Poderá ser mais uma arma terapêutica, mas não a solução final.

Infelizmente, apesar da realidade estar muito aquém da espectativas criadas, continua-se a “ir à Alemanha”. Continuam a criar campanhas de angariação de fundos para fazer este tipo de tratamentos. No fundo, continua-se a enriquecer vendedores de banha da cobra que não têm soluções válidas e efetivas para os valores que cobram às pessoas que os procuram. Que exploram o desespero dos doentes.

Por essas razões, deixo um conselho impopular…não contribua para estas campanhas. Eu sei que o desespero das pessoas as faz procurar todo o tipo de alternativas para tentar fugir da morte. Mas como explicado acima, alimentar falsas esperanças tem consequências sérias para os doentes e toda a família, que se perpetuam no tempo. Estas pessoas precisam de soluções honestas. Essa soluções devem ser discutidas e decididas em conjunto com os profissionais da área, que têm o conhecimento necessário para distinguir o trigo do joio.

Ajudar o Projeto Scimed

Seja um patrocinador desta causa. Ajude o autor a ter mais tempo para escrever.

Sim! Isto é Serviço Público!

Partilhar Este Artigo

Dr. João Júlio Cerqueira

Médico Especialista em Medicina Geral e Familiar