Análise crítica à eficácia dos antidepressivos

Os Antidepressivos Funcionam ou Não? É complicado…

admin Depressão, Geral, Psiquiatria Leave a Comment

Mas afinal, os antidepressivos funcionam ou não? Esta é uma pergunta aparentemente simples, mas bastante complexa. A evidência nesta área é bastante controversa e sujeita a debate pela comunidade científica. Para explicar a polémica de forma pormenorizada, começamos com um resumo feito por Irving Kirsch, um investigador proeminente na área. Convém dizer que o autor é adepto da hipnoterapia que, como vimos, não parece ter um efeito superior ao placebo de acordo com a evidência existente. Portanto, consideremos a sua avaliação neste contexto.

Qual a Eficácia dos Antidepressivos? (Segundo Kirsch)

O texto abaixo é da sua autoria:

” Em 1998, Sapirstein e Kirsch realizaram uma meta-análise, cujo objetivo era avaliar o efeito placebo na depressão. Pesquisaram a literatura para estudos nos quais doentes diagnosticados com síndrome depressiva major tinham sido randomizados para receber antidepressivos, placebo inerte, psicoterapia ou nenhum tratamento. Incluíram estudos de psicoterapia, porque esses estudos eram os únicos em que um grupo de doentes não tinha recebido qualquer tipo de tratamento e precisavam dessa condição para avaliar o efeito placebo. A resposta a um placebo não é o mesmo que o efeito do placebo. A resposta ao placebo (em oposição ao efeito placebo) pode, pelo menos em parte, ser devida à passagem do tempo, remissão espontânea, história natural da doença e regressão à média. Assim como a diferença entre a resposta à droga e a resposta ao placebo é considerada o efeito da droga, a diferença entre a resposta ao placebo e a melhoria num grupo de controlo sem tratamento pode ser interpretada como efeito placebo.

Sapirstein e Kirsch concluíram que 50% da resposta ao medicamento estava relacionada com o efeito placebo, 25% com fatores não específicos e apenas 25% do efeito era atribuído ao fármaco ativo.

Esta meta-análise mostrou-se bastante controversa. A resposta dos críticos foi que esses dados não podiam ser precisos. Talvez a pesquisa tenha levado os autores a analisar um subconjunto não representativo de ensaios clínicos. Os antidepressivos tinham sido avaliados em inúmeros ensaios e sua eficácia estava bem estabelecida.

Num esforço para responder a esses críticos, Kirsch e outros investigadores decidiram replicar o seu estudo com um conjunto diferente de ensaios clínicos, usando o Freedom of Information Act para solicitar que a Food and Drug Administration (FDA) fornecesse os dados que as empresas farmacêuticas lhe enviaram no processo de obtenção de aprovação para seis antidepressivos de nova geração que representavam a maior parte das prescrições de antidepressivos na época. Existem várias vantagens em analisar os dados da FDA. Primeiro, a FDA exige que as empresas farmacêuticas forneçam informações sobre todos os ensaios clínicos que patrocinaram. Assim, os investigadores tiveram acesso a dados de ensaios não publicados, bem como estudos publicados. Em segundo lugar, a mesma medida de resultado primário – a escala de depressão de Hamilton (HAM-D) – foi utilizada em todos os ensaios clínicos. Isso facilitou a compreensão do significado clínico das diferenças entre o fármaco e o placebo. Em terceiro lugar, estes foram os dados com base nos quais os medicamentos foram aprovados. Nesse sentido, eles têm um estatuto privilegiado. Se há algo de errado com eles, a decisão de aprovar os medicamentos poderia ser questionada.

Nos dados enviados pela FDA, apenas 43% dos ensaios mostraram um benefício estatisticamente significativo do fármaco sobre o placebo. Os restantes 57% foram ensaios apresentaram resultados neutros ou negativos. Os resultados da análise indicaram que a resposta ao placebo foi 82% da resposta aos antidepressivos. Posteriormente, Kirsch e colegas replicaram a sua meta-análise com um número maior de ensaios submetidos pela FDA . Com este conjunto maior de dados descobriram, mais uma vez, que 82% da resposta ao fármaco era replicada pelo placebo. Mais importante, em ambas as análises, a diferença média entre o fármaco e o placebo era inferior a dois pontos na HAM-D e a diferença média padronizada (SMD) foi de 0,32. O Instituto Nacional de Excelência Clínica (NICE), que elaborou diretrizes de tratamento para o Serviço Nacional de Saúde no Reino Unido, estabeleceu uma diferença de 3 pontos entre o fármaco e o placebo no HAM-D ou um SMD de 0,50 como critério de significância clínica. Assim, quando os dados publicados e não publicados são combinados, não conseguem mostrar uma vantagem clinicamente significativa para a medicação antidepressiva sobre o placebo inerte. Essas análises têm sido replicadas repetidamente e, apesar das diferenças na forma como os dados são apresentados, os números são notavelmente consistentes. Os SMDs variam entre 0,30 e 0,34, e as diferenças de pontuação em bruto no HAM-D são sempre inferiores a 3 pontos (artigo, artigo).

Severidade da Depressão e a Eficácia dos Antidepressivos

Os críticos argumentaram que os resultados da meta-análise foram baseados em ensaios clínicos realizados em indivíduos que não estavam muito deprimidos. Em indivíduos com depressão mais grave, uma diferença mais relevante certamente seria encontrada. Na verdade, foi essa crítica que levou Kirsch e colegas a reanalisar os dados da FDA. Os investigadores categorizaram os ensaios clínicos na base de dados da FDA de acordo com a gravidade da depressão dos pacientes no início do estudo, utilizando categorias convencionais de depressão (American Psychiatric Association, 2000 e NICE, 2004). No entanto, apenas um dos ensaios foi conduzido em indivíduos com scores moderados de depressão e esse estudo não mostrou nenhuma diferença significativa entre o fármaco e o placebo. Na verdade, a diferença era praticamente nula (0,07 pontos no HAM-D, SMD = 0,03). Todo os restantes estudos foram conduzidos em doentes cujos scores de linha de base média os colocam na categoria de depressão “muito severa” e mesmo entre esses doentes, a diferença entre o placebo e o fármaco foi inferior ao nível de significância clínica (2.36 HAM-D pontos, SMD = 0,33).

Ainda assim, a gravidade da depressão fez diferença. Os doentes com pontuação mais alta (depressão mais grave), que tiveram pelo menos 28 pontos no HAM-D, mostraram uma diferença média em comparação com o placebo de 4,36 pontos. Para descobrir quantos doentes se enquadravam neste grupo extremamente deprimido, foi pedido a Mark Peres Zimmerman, da Brown University School of Medicine, os dados brutos de um estudo em que ele e os seus colegas aplicaram o HAM-D nos doentes que tinham sido diagnosticados com Síndrome Depressivo Major Unipolar, após serem vistos numa clínica psiquiátrica de ambulatório. Os doentes com scores de HAM-D de 28 pontos ou acima representaram 11% da amostra. Isso sugere que 89% dos pacientes diagnosticados com Síndrome Depressivo Major não estarão a ter benefícios clinicamente significativos dos antidepressivos prescritos.

Embora o tipo de antidepressivo não apresente diferenças significativas no resultado, a resposta ao placebo apresenta. Quase todos os ensaios com antidepressivos incluem uma fase de Run-In. Antes do início do teste, todos os doentes recebem um placebo por uma semana ou duas. Após este período, os doentes são reavaliados e qualquer pessoa que melhorou substancialmente é excluída do estudo. Sobram os doentes que não se beneficiaram com o placebo e aqueles que se beneficiaram ligeiramente. Estes são os pacientes que são randomizados para fazerem o fármaco ou para serem mantidos com o placebo. Ao examinar os dados, é evidente que os pacientes que mostram pelo menos uma pequena melhora durante o período de Run-In são os mais propensos a responder ao fármaco real, como mostrado não apenas pelas avaliações dos médicos, mas também pelas mudanças na função cerebral (artigo e artigo).”

Concluindo: Segundo Kirsch, existe uma forte resposta aos medicamentos antidepressivos, mas a resposta ao placebo é quase tão intensa. A resposta ao placebo chega a ser clinicamente significativa. Apenas ao placebo! No entanto, quando comparamos os antidepressivos com o placebo, existe uma melhoria modesta, mas que este investigador considera não ser clinicamente significativa, a não ser na depressão severa que atinge cerca de 11% dos doentes.

Nota secundária: Isto lembra-me a questão da acupuntura, em que os investigadores (sérios) referem que a comparação deve ser feita com a acupuntura simulada (para eliminação de viéses), enquanto os acupuntores defendem que deve ser com fazer nada. Se aplicássemos as pretensões dos acupuntores ao tratamento antidepressivo, então um comprimido de açúcar não só era eficaz, como a resposta era clinicamente significativa…vender comprimidos de açúcar para tratar a depressão passaria a ser aceitável. Estão a perceber o problema, certo?

Eh pá…Então isso quer dizer que o antidepressivo é treta?

Primeiro mito – os antidepressivos só funcionam porque há quebra da ocultação nos estudos

Primeiro, o efeito do antidepressivo em comparação com o placebo parece ser real. O efeito é modesto, mas existe. Há quem advogue que este efeito existe porque há uma “Quebra da ocultação” nos RCTs. O que é que isso significa? Os doentes que são colocados a fazer antidepressivo, terão efeitos adversos associados. E se têm efeitos adversos, indiretamente ficam a saber que não estão a fazer um placebo, mas sim o antidepressivo. Esse conhecimento adultera os resultados, já que as expetativas do doente relativamente à eficácia do tratamento aumentam, o que levará às diferenças encontradas quando comparamos o placebo com o antidepressivo.

Tal não é verdade…uma mega-análise recente comparou os doentes que faziam antidepressivos e não tinham relatado quaisquer efeitos adversos com os doentes que faziam o placebo. A diferença de eficácia dos antidepressivos em comparação com o placebo manteve-se a mesma. A existência ou não de efeitos adversos não alterou os resultados.

Segundo mito – os antidepressivos não respeitam a curva dose-resposta, logo não funcionam

Outra crítica à eficácia dos antidepressivos é que não existe propriamente uma curva dose-resposta. Ou seja, seria de esperar que o aumento da dose do antidepressivo levasse a uma resposta mais intensa. Mais uma vez, uma mega-análise dos dados parece contrariar essa hipótese, dado que doses maiores levam ao surgimento de uma resposta mais favorável por parte dos doentes.

O que se observa é um aumento da resposta com o aumento da dose, principalmente se forem agregados os dois grupos com dose mais baixa e comparado com a agregação dos dois grupos com doses mais elevadas.

Terceiro mito (ou talvez não) – os antidepressivos aumentam a agressividade e o risco de suicídio

Segundo alguns investigadores, à cabeça temos Peter C. Gøtzsche, os antidepressivos aumentam a agressividade e o risco de suicídio. Gøtzsche realizou uma revisão sistemática recente, em que conclui que os antidepressivos em pessoas saudáveis aumentam para o dobro a probabilidade de suicídio ou comportamento violento.

Curiosamente, numa outra meta-análise e revisão sistemática publicada no mesmo ano, Peter C. Gøtzsche não encontra aumento da mortalidade, ideação suicida, agressividade ou acatisia nos adultos. No entanto, nesta meta-análise observou-se uma duplicação no risco de ideação suicida e agressão nas crianças e adolescentes. O autor também publicou recentemente um pequeno texto a alertar para o perigo dos antidepressivos no que diz respeito à violência e ideação suicida. No entanto, esta análise parece-me algo enviesada…

melhor meta-análise feita até ao momento revela que os antidepressivos têm efeitos adversos (como não poderia deixar de ser), mas não detetou diferenças no risco de ideação sucida, tentativas de suicídio ou suicídios nos adultos. Além disso, um estudo ecológico realizado em vários países europeus observou a relação entre o número de antidepressivos utilizados e o número de suicídios em dois períodos de tempo – entre 1980-1994 e entre 1995 e 2009. Verificaram-se resultados interessantes:

“Uma relação inversa foi observada em todos os países entre a Taxa de Mortalidade Padronizada registada para o suicídio e a Dosagem Diária Definida (DDD) do antidepressivo, com exceção de Portugal. A variabilidade foi marcada na associação entre suicídio e álcool, desemprego e divórcio, com países que a descreverem relação positiva ou negativa com o Taxa de Mortalidade Padronizada para o suicídio. Por cada aumento de um unidade de Dose Diária Definida do antidepressivo por 1000 pessoas/dia, ajustado para esses fatores confundidores, verificou-se uma redução da Taxa de Mortalidade Padronizada em 0,088. A correlação entre a Dose Diária Definida do antidepressivo e a Taxa de Mortalidade Padronizada relacionada com o suicídio foi negativa em ambos os períodos de tempo considerados, embora mais pronunciado entre 1980 e 1994.”

Traduzindo por miúdos, quando maior a prescrição de antidepressivos, menor a mortalidade por suicídio. E com o aumento da Dose Diária Definida, verificava-se uma diminuição de suicídios. Essa relação foi observada em todos os países analisados, excepto Portugal (!). Em Portugal aconteceu o oposto, o que é no mínimo estranho. Os autores atribuem esta relação contrária aos restantes países a um mau registo do número de suicídios ou a uma sobre-estimação de mortes violentas indeterminadas que seriam, de facto, suicídios.

Este estudo é interessante, mas não permite estabelecer relação de causalidade. De qualquer forma, os dados agregados entre a toma dos antidepressivos e o aumento do suicídio não parecem justificar a essa relação.

Quarto mito – os antidepressivos só demonstram que funcionam por causa dos estudos pagos pela Indústria Farmacêutica

Foi publicado recentemente a uma das maiores meta-análises até à data sobre os antidepressivos e a sua eficácia, publicada na Lancet. Os autores realizaram uma meta-análise de 522 ensaios clínicos com 21 antidepressivos em adultos, com uma depressão considerada moderada a muito severa. O estudo incidiu apenas nas primeiras 8 semanas de tratamento. Concluiu-se que “todos os antidepressivos eram mais eficazes do que o placebo“, mas os benefícios comparados ao placebo eram “na maior parte modestos”. Usando como medida a diferença de média padronizada (SMD), conforme Kirsch fez nas suas meta-análises, os autores encontraram um efeito de 0,30, numa escala onde 0,2 é considerado um efeito “pequeno” e 0,5 um efeito “médio”.

No fundo, a meta-análise confirmou o que já se sabia. Os antidepressivos são eficazes, mas o seu efeito é modesto em comparação com o placebo. Mas este artigo traz algumas novidades…

Primeiro, compara a eficácia e a tolerabilidade dos antidepressivos entre si.

A amitriptilina,mirtazapina e duloxetina paracem ser os mais eficazes, sendo que a agomelatina, fluoxetina e escitalopram os mais bem tolerados. Mas este gráfico demonstra uma coisa estranha. A Reboxetina é superior ao placebo, algo que não parece ser verdade, como demonstra Ben Goldacre neste seu TED. Então, o que se passa?

No material suplementar deste estudo, temos algo interessante e que responde ao quarto mito. Um quadro com a eficácia dos antidepressivos, considerando apenas os estudos não financiados pela Indústria Farmacêutica. E é isto que se observa:

Verifica-se que todos os antidepressivos têm um Odds Ratio (OR) superior a 1, o que significa que funcionam. Todos, excepto a Reboxetina. Isto é importante porque comprova que a Indústria tem, de facto, uma grande influência na inflação da eficácia de alguns medicamentos. Mas também demonstra outra coisa…os investigadores não são tolinhos e sabem isso perfeitamente. Existem várias ferramentas estatísticas para minimizar essa influência.

Quinto mito (ou talvez não) – a toma de antidepressivo leva a mais recaídas e recorrências que o placebo

Esta é mais complicada…os antidepressivos parecem ser mais eficazes do que o placebo na prevenção de recaídas e recorrências de sintomas depressivos. Quando falamos de recaída, significa que nos primeiros seis meses de tratamento o doente piorou e voltou a ficar deprimido. Quando falamos de recorrência, significa que nos 6 meses após o início do tratamento, o doente piorou. Numa meta-análise de 2016, observou-se que quem se manteve a fazer antidepressivos durante cerca de 2 anos, tinha menos recaídas e menos recorrências em comparação com o placebo.

No entanto, caso se pare os antidepressivos de forma precoce, o risco de recaída é muito superior ao placebo. Uma meta-análise sugeriu um maior risco de recaída (42%) da depressão em doentes que estavam a tomar antidepressivo em comparação com os doentes que tomavam placebo (25%), após pararem o antidepressivo. Este risco também foi observado recentemente numa revisão sistemática de outras patologias psiquiátricas em seguimentos até um ano, tratadas com antidepressivos. E esse risco parece ser maior quanto mais cedo se abandona o antidepressivo.

Ou seja, cria-se aqui um problema complicado…manter a toma do medicamento aumenta a proteção em comparação com o placebo. Deixar o medicamento aumenta o risco de recaída em comparação com o placebo. É por isso que as guidelines de tratamento indicam que os doentes que respondem à medicação, devem manter-se a fazer o medicamento durante 4 a 9 meses após a fase aguda, a descontinuação do medicamento deve ser lenta e os doentes de alto risco de recorrência de depressão devem manter o antidepressivo. O problema é perceber quais são os doentes de alto risco de recorrência…uma revisão sistemática recente tentou avaliar os preditores de recaída e recorrência da depressão e encontrou vários fatores (o principal será a existência de episódios depressivos prévios). No entanto, esses fatores influenciavam o risco de recaída independentemente da interrupção da medicação.

Esta é uma área complexa e que continuará sobre intenso escrutínio no futuro. Aguardemos os próximos capítulos.

A juntar à confusão…

Verifica-se algo “estranho” na área da psicofarmacologia…o efeito placebo está a aumentar. A diferença média observada nos estudos, quando comparado o antidepressivo com o placebo, passou de 6 pontos no HAM-D em 1982 para 3 pontos em 2008.

Neste artigo discute-se a razão pela qual isso está a acontecer. No fundo, o problema parece ser multifactorial, com grande contribuição das expetativas do doente no sucesso do tratamento. Por exemplo, um estudo com quatro grupos, três grupos a fazer antidepressivos diferentes e um grupo com placebo, verifica-se a existência de um efeito placebo maior quando se compara com um estudo apenas com dois grupos – placebo e antidepressivo. Um estudo giro demonstra que a probabilidade de receber um placebo num ensaio clínico está inversamente relacionada com a resposta antidepressiva e ao placebo. Por cada diminuição de 10% na probabilidade de receber o placebo, a probabilidade de resposta ao antidepressivo aumentou 1,8% e a probabilidade de resposta ao placebo aumentou 2,6%. Ou seja, quanto maior a expetativa em fazer o fármaco ativo, maior o efeito placebo e menores as diferenças em comparação com o antidepressivo.

E isso torna cada vez mais difícil demonstrar a efectividade de alguns fármacos em relação ao simples comprimido de açúcar.  O problema é tão grave que está a haver um desinvestimento da Indústria Farmacêutica nesta área. Um fármaco na área psiquiátrica requer mais investimento, é mais propenso a não demonstrar superioridade relativamente ao placebo e demora mais tempo a ser aprovado para comercialização. 

Conclusão

Esta área de investigação é extremamente complexa e o tema foi simplificado para melhor compreensão. Só para perceberem alguns dos problemas que se colocam, aconselho a ler esta análise crítica à última revisão sistemática publicada na Lancet.

De facto, não parece existir grandes dúvidas que os antidepressivos funcionam. E quanto mais grave a depressão, maiores são os benefícios. No entanto, na depressão ligeira a moderada esses benefícios são, de facto, bastante modestos. Perante depressões ligeiras a moderadas será mais relevante a aposta na psicoterapia ou outros tratamentos não farmacológicos. Perante depressões mais graves, a adição do antidepressivo continua a fazer todo o sentido.

Mas este capítulo não está definitivamente fechado. Tanto no que diz respeito à eficácia dos antidepressivos como nos seus efeitos secundários.

Ajudar o Projeto Scimed

Seja um patrocinador desta causa. Ajude o autor a ter mais tempo para escrever.

Sim! Isto é Serviço Público!

Partilhar Este Artigo

Dr. João Júlio Cerqueira

Médico Especialista em Medicina Geral e Familiar